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天津工業生物所在氫化可的松生物合成方面取得新進展
  發布時間:2019-12-03    供稿部門:微生物代謝工程實驗室

  氫化可的松作為重要的甾體激素類藥物,具有抗病毒、消炎、抗過敏及抗休克等重要藥理學作用,也可作為前體合成其他類固醇藥物,如潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、曲安奈德龍和倍氯米松等。目前,氫化可的松的工業化生產多采用半生物合成的方式,化學合成結合最后一步的生物轉化,但是該方法常伴有副產物生成,限制氫化可的松的得率。 

  中科院天津工業生物技術研究所張學禮研究員帶領的微生物代謝工程研究團隊與孫周通研究員帶領的酶分子工程與工業生物催化研究團隊合作在氫化可的松生物合成方面取得重要進展。氫化可的松C11位置的β羥基對其生物學與藥理活性至關重要。本研究首先通過轉錄組學分析,結合釀酒酵母底盤細胞的基因功能鑒定,成功挖掘到藍色犁頭霉來源的C11β羥化酶系統,包含一個P450蛋白(CYP5311B2)以及兩個電子傳遞伴侶蛋白(AoCPRAoCytb5),該羥化酶系統的氫化可的松生產能力顯著優于已知的哺乳動物來源的C11β羥化酶系統。隨后通過蛋白半理性改造,獲得一個R126D/Y398F突變體,可將該羥化酶系統的催化活性提高兩倍;通過代謝工程改造阻斷副產物的合成,平衡C11β羥化酶系統各基因元件的表達強度,并結合新型甾體轉運蛋白的鑒定與應用,將氫化可的松產量進一步提高286%(圖1)。最終構建的釀酒酵母人工細胞生物轉化合成氫化可的松的產量達1.06 g/L,最大生產速率達667 mg/L·d,較出發菌株提高30倍,達到目前酵母體系生物轉化合成氫化可的松的最高水平。 

  該研究獲得中科院重點部署項目和國家自然科學基金的支持,相關成果發表在Metabolic Engineering期刊。中科院天津工業生物所博士研究生陳晶、助理研究員樊飛宇和曲戈為論文并列第一作者,張學禮研究員和孫周通研究員為論文共同通訊作者。 

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代謝工程改造釀酒酵母生物轉化合成氫化可的松 

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